Генетика, лежащая в основе восприимчивости и иммунитета к инфекциям (обзор сессии ESCMID Global 2026)

Обзор сессии ESCMID Global 2026 «Генетика, лежащая в основе восприимчивости и иммунитета к инфекциям» (KN154 – Genetics underlying susceptibility and immunity to infection).

ФИО спикера и контекст выступления: Секцию открыл сопредседатель Ян Клайдемонс (Jan Clydemons), передав слово главному докладчику — доктору Филомен Хаэринк (Filomeen Haerynck), выдающемуся детскому иммунологу, клиницисту и исследователю из Бельгии. Ее доклад был посвящен фундаментальному сдвигу в понимании причин тяжелых инфекционных заболеваний: переходу от концепции исключительно вирулентности микроба к пониманию индивидуальной генетической уязвимости хозяина (иммунологической и генетической теории).

Прямая цитата спикера: «Я надеюсь, что после моей лекции я смогу убедить вас в том, что скрининг на наличие врожденных ошибок иммунитета у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями жизненно необходим».

Актуальность и эпидемиология врожденных ошибок иммунитета (IEI).

Доктор Хаэринк начала с шокирующей статистики: ежегодно в мире от инвазивных инфекций умирает 8 миллионов человек. При этом 1 из 4 смертей (25%) от инвазивных инфекций обусловлена нераспознанными врожденными ошибками иммунитета (Inborn Errors of Immunity — IEI), ранее известными как первичные иммунодефициты (ПИД).

Масштаб проблемы: по текущим оценкам, 1% населения планеты (около 80 миллионов человек) страдает от IEI. Однако 70% пациентов имеют ошибочный диагноз, а среднее время до постановки правильного диагноза превышает 8 лет (пациенты успевают обойти до 8 разных специалистов).
Генетический ландшафт: на сегодняшний день идентифицировано более 550 различных моногенных дефектов, вызывающих IEI. Несмотря на доступность полноэкзомного секвенирования (WES), генетическую причину удается найти лишь у 30% пациентов, что связано с тем, что экзом составляет лишь 1% генома, а также с проблемами неполной пенетрантности и вариантов неизвестной значимости (VUS).

Клиническое правило (тайминг инфекции): доктор Хаэринк предложила простой алгоритм для врачей интенсивной терапии:

Если здоровый пациент внезапно поступает в ОРИТ с молниеносной инвазивной инфекцией (сепсис, менингит) в течение нескольких часов от начала заболевания — ищите дефект врожденного (innate) иммунитета.
Если пациент постоянно страдает от бактериальных суперинфекций после вирусных заболеваний — ищите дефекты адаптивного (adaptive) иммунитета.

Разбор клинических случаев и новые генетические открытия.

Спикер разобрала серию клинических случаев из своей практики, наглядно демонстрирующих различные ветви иммунной системы.

Случай 1: Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID)

Анамнез: 6-месячный мальчик с задержкой развития. После введения живой ротавирусной вакцины развился хронический энтерит. Позже госпитализирован с дыхательной недостаточностью. В посевах: оппортунистические грибы (Candida, Aspergillus), S. aureus, персистирующий CMV в моче и ротавирус. Семейный анамнез: два мальчика в семье умерли в раннем возрасте.
Лабораторно: Экстремальная лимфопения и гипогаммаглобулинемия. Т-клетки = 0, NK-клетки = 0, присутствуют только В-клетки.
Диагноз и вывод: Подтверждена Х-сцепленная мутация в гене IL2RG (гамма-цепь рецептора интерлейкина-2). Это экстренная патология, требующая срочной трансплантации костного мозга. Спикер подчеркнула критическую важность внедрения неонатального скрининга на TREC (T-cell receptor excision circles), чтобы успеть пересадить таких детей до попадания в ОРИТ.

Случай 2: Хроническая гранулематозная болезнь (CGD).

Анамнез: Мальчик с персистирующими кожными абсцессами, выделением Serratia, некротизирующими гранулемами и персистирующей гранулемой после вакцинации.
Лабораторно: Базовый иммунологический профиль (В- и Т-клетки) абсолютно нормален. Однако специализированный тест на внутриклеточный окислительный киллинг (respiratory burst) показал полное отсутствие сигнала (0%).
Диагноз: Дефект NADPH-оксидазы. Лечение — трансплантация.

Случай 3: Пневмококк и скрытый дефект комплемента.

Анамнез: 3-летний мальчик с рецидивирующими отитами попал в ОРИТ с пневмококковым менингоэнцефалитом, приведшим к глухоте.
Диагностический парадокс: Уровни лимфоцитов, антител, функция селезенки (отсутствие телец Хауэлла-Жолли) и классические маркеры комплемента (C3, C4) были в норме.
Открытие: Детальный анализ выявил резкое снижение активности классического пути комплемента из-за мутации в гене фактора комплемента 2 (C2).
Статистика: У 25% детей старше 2 лет с инвазивной пневмококковой инфекцией имеется скрытый иммунодефицит.

Случай 4: Инвазивные микозы и доминантно-негативная мутация.

Анамнез (семейный): отец страдал астмой, абсцессами кожи и пневматоцеле с инфицированием Mucor и Aspergillus. Его дочь страдала рецидивирующими респираторными инфекциями и, в итоге, пневмонией, вызванной Aspergillus fumigatus. У обоих не выпали молочные зубы (retained primary teeth).
Диагностика: клиника идеально подходила под синдром Джоба (Job syndrome) — потерю функции STAT3. Были повышены IgE и эозинофилы, снижена функция Th17-клеток и фосфорилирование STAT3. Однако мутаций в STAT3 не нашли.
Генетический прорыв: Выявлена гетерозиготная (одноаллельная) миссенс-мутация в гене IL6ST (кодирующем GP130 — ко-рецептор для IL-6). Ранее считалось, что болезнь вызывают только биаллельные мутации, но здесь был доказан доминантно-негативный эффект одной мутации.

Открытие механизма: вирусный энцефалит (HSV-1) и ген GTF3A.

Доктор Хаэринк представила результаты прорывного исследования своей лаборатории. Исторически известно, что герпетический энцефалит развивается у 1-2 человек на 10 000 инфицированных. Лишь 5-10% этих случаев связаны с известными дефектами (TLR3, IFNAR1, STAT1).

Пациент: 9-месячный мальчик с энцефалитом переднего мозга, вызванным HSV-1. У его сестры был комбинированный иммунодефицит.
Генетика: Обнаружены компаунд-гетерозиготные варианты в гене GTF3A (транскрипционный фактор 3A, отвечающий за транскрипцию 5S рибосомальной РНК).
Механизм патогенеза (строгая логическая цепочка):
1. В норме при инвазии HSV-1 в клетках хозяина происходит индуцированное вирусом отключение синтеза белков (host shut-off).
2. Это приводит к “демаскировке” и высвобождению специфического псевдогена (некодирующей РНК) RNA5SP141.
3. Этот псевдоген связывается с цитозольным сенсором RIG-I, что запускает массивную выработку интерферона I типа (IFN-I) для блокировки вируса.
4. У пациента из-за дефекта GTF3A транскрипция этого псевдогена была нарушена. Сенсор RIG-I не активировался, интерферон не вырабатывался, что привело к неконтролируемой вирусной нагрузке HSV-1 в мозге.
Двойной удар: позже этот же пациент умер в 23 года от аденовирусной инфекции с тяжелой Т-клеточной лимфопенией. Эксперименты на моделях рыбок Danio rerio (zebrafish) доказали, что дефект GTF3A также полностью блокирует ранее развитие Т-клеток в тимусе.

Парадокс COVID-19 и аутоантитела.

В завершение спикер коснулась вопроса: что делать, если генетический дефект не найден? Ответ пришел во время пандемии COVID-19 в рамках работы консорциума COVID Human Genetic Effort.

Ключевые выводы по COVID-19 и интерферонам:

Около 3,5% тяжелых молодых пациентов с COVID-19 имели моногенные дефекты путей секреции IFN I/III типов.
Но у 10-15% (а в сумме до 20%) тяжелых пациентов с COVID-19 были обнаружены нейтрализующие аутоантитела к интерферонам I типа (в основном к IFN-альфа и IFN-омега).
Большинство из них были мужчинами, что объясняет более высокую мужскую смертность при ковиде.

Аутоантитела при других вирусных инфекциях (Таблица):

Вирусная инфекция	Частота выявления аутоантител к IFN I типа
COVID-19 (Тяжелые формы)	10–15%
Реакция на живую вакцину от желтой лихорадки	40%
Энцефалит Западного Нила (West Nile virus)	40%
Фулминантный гепатит HSV (тип 1 и 2)	37%
Птичий грипп (Avian Influenza H5N1, у человека)	Подтвержденный клинический случай (анамнез)
Гепатиты А и В (Фулминантные формы)	0% (Указывает на то, что для их клиренса IFN-I не критичен)

Глобальная эпидемиология: аутоантитела к интерферонам присутствуют у 1% населения моложе 65 лет и у 4–7% людей старше 65 лет (что составляет более 100 млн человек во всем мире).
Концепция: Ж.-Л. Казанова назвал это “Уроборосом аутоиммунитета” (змея, кусающая свой хвост) — врожденная генетическая ошибка толерантности Т-клеток (в тимусе) приводит к выработке аутоантител к собственным цитокинам, что клинически проявляется как тяжелейший приобретенный иммунодефицит во взрослом возрасте.

Сессия вопросов и ответов (Q&A) и закрытие секции.

Участники дискуссии и контекст: из-за жесткого тайминга модератор секции Ян Клайдемонс (Jan Clydemons) был вынужден прервать доктора Филомен Хаэринк (Filomeen Haerynck) на финальной части ее доклада. Спикер успела сделать краткое, но емкое резюме своей лекции, после чего секция перешла к формату ответов на вопросы, в частности, к разбору сложного клинического случая, предложенного онлайн-аудиторией.

Завершающий тезис основного доклада: «Уроборос аутоиммунитета»

Отвечая на вопрос о происхождении аутоантител к интерферонам, доктор Хаэринк сослалась на нарушение центральной Т-клеточной толерантности.

Прямая цитата спикера: «Ж.-Л. Казанова и его команда назвали это “Уроборосом аутоиммунитета”. Это означает, что змея просто кусает свой собственный хвост. В рамках вашей врожденной ошибки иммунитета вы начинаете вырабатывать аутоантитела против различных цитокинов, что вызывает другие заболевания».
Таким образом, в раннем возрасте у пациентов проявляются генетические ошибки иммунного компонента, а в более позднем возрасте — ошибки толерантности к собственным антигенам.
Главный клинический призыв: спикер призвала врачей проводить скрининг на врожденные ошибки иммунитета (IEI) для профилактики тяжелых инфекций, выбора таргетной терапии и генетического консультирования семей, завершив выступление классической медицинской метафорой: «Пожалуйста, думайте о зебрах (think zebra)» (имеется в виду поиск редких генетических диагнозов, а не только рутинных инфекций).

Разбор клинического случая (вопрос от доктора Ахмеда, онлайн-аудитория)

Анамнез и клиническая картина:

Пациент: взрослый, находится в состоянии иммуносупрессии.
Базовый статус: Нормальное количество CD4+ и CD8+ Т-клеток, нормальный уровень иммуноглобулинов, ВИЧ-инфекция исключена.
Симптомы: В течение 3 недель наблюдаются симптомы, напоминающие мононуклеоз, с минимальными клиническими проявлениями цитомегаловирусной инфекции, такими как лихорадка и головная боль.
Лабораторные данные: вирусная нагрузка в сыворотке крови (ПЦР на CMV) составляет 21 000 копий.
Вопрос: Требуется ли в данном случае проведение какого-либо дополнительного глубокого обследования?

Клинические рекомендации и алгоритм действий (Ответ доктора Хаэринк): Доктор Хаэринк назвала этот случай крайне интересным, так как он идеально иллюстрирует главную проблему: тяжелая и атипичная вирусная инфекция протекает на фоне абсолютно нормального базового иммунологического профиля.

Она предложила следующий строгий алгоритм дообследования:

Генетический скрининг: это первый и самый важный шаг. Необходимо искать врожденные моногенные дефекты, которые точечно нарушают противовирусный ответ.
Функциональные клеточные тесты (если генетика ничего не дала): рекомендуется взять культуру фибробластов пациента, инфицировать их вирусом in vitro и оценить внутренний клеточный иммунный ответ. Это позволит функционально доказать неспособность клеток бороться с внутриклеточным патогеном.
Поиск приобретенного дефекта (аутоантитела): Опираясь на данные последних лет, необходимо в обязательном порядке провести скрининг на наличие аутоантител к интерферонам I типа.