24 марта – всемирный день борьбы с туберкулезом. Конспект лекции по туберкулезу от IDRB 2023.

Конспект лекции по туберкулезу для инфекционистов, готовящихся к сертификации в США, от The Infectious Disease Board Review (IDBR) Course 2023.

Естественная история туберкулеза

Туберкулиновая проба (TST) и анализы высвобождения интерферона-гамма (IGRA) остаются единственными методами определения инфицированности туберкулезом.

У лиц с новым инфицированием наивысший риск прогрессирования в активную форму туберкулеза наблюдается в первые несколько лет. Этот риск значительно более высокий у лиц с выраженным иммунодефицитом.

Большинство вновь инфицированных контролируют инфекцию и переходят в состояние латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ).

Риск развития активного туберкулеза в течение жизни у ВИЧ-отрицательных иммунокомпетентных лиц составляет около 5-10%, вероятнее около 5%.

Нелеченый ВИЧ или другие формы выраженного иммунодефицита значительно повышают риск прогрессирования в активный туберкулез.

Факторы риска туберкулезной инфекции и прогрессирования в болезнь.

Важно учитывать эпидемиологические факторы риска инфицирования ТБ и медицинские факторы риска прогрессирования в болезнь ТБ.

Наиболее сильные медицинские факторы риска прогрессирования:

– недавнее инфицирование ТБ;

– нелеченая ВИЧ-инфекция;

– применение ингибиторов ФНО-альфа или других биологических препаратов, воздействующих на ось интерферон-гамма/ИЛ-12;

– трансплантация органов и связанная с ней иммуносупрессия.

Диабет является умеренным фактором риска прогрессирования на индивидуальном уровне, но на популяционном уровне – огромным фактором распространения эпидемии ТБ.

Активный туберкулез: клинические проявления.

Типичная реактивация легочного туберкулеза:

– локализация в верхних долях и верхушках легких (на рентгенограмме);

– симптомы: лихорадка, ночная потливость, потеря веса, кашель (при легочной форме).

Важное отличие от большинства бактериальных и вирусных пневмоний – подострое или хроническое течение.

У лиц с тяжелым иммунодефицитом может наблюдаться более острое течение.

Типичные туберкулезные каверны имеют толстые стенки. Лимфаденопатия может присутствовать или отсутствовать.

Милиарный туберкулез:

– гематогенное распространение с равномерным появлением мелкоочаговых поражений по всем легким (на рентгенограмме);

– может встречаться у иммунокомпетентных лиц, но чаще у лиц с выраженным иммунодефицитом.

Туберкулезная медиастинальная лимфаденопатия: увеличение лимфатических узлов средостения (на рентгенограмме). Более типична для недавней инфекции M.tuberculosis.

Внелегочный туберкулез:

Может поражать любой орган или ткань.

Центральная нервная система (ЦНС): менингит (лимфоцитарный плеоцитоз в ЦСЖ), очаговый туберкулез.

Лимфаденит любой локализации.

Костно-суставные инфекции: вертебральный остеомиелит (клиновидная деформация позвонков). Следует учитывать ТБ в дифференциальной диагностике хронического остеомиелита или хронического артрита.

Плеврит: может быть проявлением относительно недавней инфекции M. tuberculosis, обычно с лимфоцитарным преобладанием в плевральной жидкости. Диагностика – плевральная биопсия (мало кислотоустойчивых бактерий, отрицательные посевы и ПЦР, положительная гистология и ПЦР из ткани).

Абдоминальный и тазовый туберкулез: может имитировать воспалительные заболевания кишечника, является причиной бесплодия у женщин.

Генитоуринарный туберкулез (ГУТБ): может проявляться стерильной пиурией. Требуется визуализация и посев мочи на микобактерии.

Диссеминированный туберкулез: возникает при нарушении иммунитета (ВИЧ, трансплантация, генетические дефекты оси интерферон-гамма, ингибиторы ФНО-альфа). Может протекать остро, как сепсис. Требуется посев крови на микобактерии, исследование респираторных образцов и образцов из пораженных тканей.

Диагностика туберкулеза:

В 2023 году, кроме посева крови на микобактерии, нет быстрого и окончательного анализа крови на ТБ.

Основной подход включает исследование пораженных тканей (мазки, посевы, ПЦР, гистология).

Современная парадигма диагностики включает три типа тестов (в порядке возрастания чувствительности):

– обычная световая микроскопия мазка (на кислотоустойчивые бациллы – КУБ). Низкая чувствительность (около 50% при легочном ТБ). Не позволяет отличить разные виды микобактерий. Отрицательный результат не исключает активный ТБ. В условиях высокой распространенности ТБ имеет хорошую положительную прогностическую ценность. Используются окраска по Цилю-Нильсену и флуорохромное окрашивание (орамин-родамин).

– тесты амплификации нуклеиновых кислот (ТАНК/NAAT). Чувствительность выше, чем у микроскопии мазка, но ниже, чем у посева. Высокая специфичность. Отрицательный результат не исключает ТБ (возможны проблемы с качеством образца).

– культивирование (посев). Считается наиболее чувствительным методом, но медленным (рост M. tuberculosis может занять около 3 недель). После выявления роста проводятся дополнительные тесты для идентификации вида и определения лекарственной чувствительности. Считается золотым стандартом, но не идеален (зависит от качества образца, процесс деконтаминации может снижать количество бактерий).

Дополнительные тесты: IGRA и TST не позволяют отличить латентную инфекцию от активной болезни. Отрицательные результаты этих тестов не исключают активный ТБ.

Рентгенография грудной клетки и другие методы лучевой диагностики могут предполагать диагноз, но не специфичны для ТБ. Гистопатология также не специфична.

Тест Xpert MTB/RIF (доступный в США): определяет нуклеиновые кислоты M.tuberculosis и мутации в гене rpoB, связанные с резистентностью к рифампицину. Предоставляет два результата в одном тесте (наличие/отсутствие ТБ и наличие/отсутствие резистентности к рифампицину). На данный момент не дает информации о резистентности к изониазиду или фторхинолонам и валидирован только для мокроты.

Казеозные гранулемы являются гистологическим признаком туберкулеза у иммунокомпетентных лиц. У иммунодефицитных казеоз может быть неявным или отсутствовать, гранулемы могут быть неструктурированными.

Лечение активного туберкулеза.

Пациент с подтвержденным диагнозом легочного туберкулеза (например, по Xpert MTB/RIF) нуждается в отправке образца на культуральное исследование для полного определения лекарственной чувствительности, но лечение следует начинать незамедлительно.

Первая линия лечения активного туберкулеза:

– рифампицин (R), изониазид (I), пиразинамид (P) и этамбутол (E) (RIPE) плюс витамин B6 (пиридоксин) в течение двух месяцев. Затем, для большинства форм легочного ТБ, P и E отменяются, и лечение продолжается рифампицином и изониазидом в течение еще четырех месяцев (общая продолжительность 6 месяцев).

Рифампицин обладает стерилизующей активностью, воздействуя на медленно метаболизирующие (“спящие”) организмы, которые могут быть причиной рецидива. При лечении ТБ важно максимально сохранить рифамицин в схеме у пациентов с чувствительным к рифамицину туберкулезом.

Лечение всегда следует принимать ежедневно (более эффективно, особенно важно для ВИЧ-позитивных пациентов из-за риска развития резистентности к рифампицину при прерывистом лечении).

Продление фазы продолжения лечения (более 4 месяцев) может потребоваться в некоторых ситуациях:

– кавитарное поражение легких и сохранение положительного результата посева после двух месяцев лечения (продолжение до 7 месяцев, общая продолжительность 9 месяцев);

– туберкулез ЦНС (9-12 месяцев, обычно 12);

– туберкулез костей и суставов (6-9 месяцев, обычно 9).

Кортикостероиды показаны при туберкулезном менингите (снижают смертность). Ранее рекомендовались при перикардиальном туберкулезе, но недавние исследования не показали существенной разницы в исходах, поэтому их рутинное применение не рекомендовано (хотя многие врачи продолжают использовать).

Гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов: рифампицин, изониазид и пиразинамид могут вызывать поражение печени. Изониазид и пиразинамид считаются наиболее вероятными причинами гепатотоксичности. Рифампицин реже вызывает гепатотоксичность и может быть связан с холестатическим паттерном. Этамбутол не связан с гепатотоксичностью.

Другие побочные эффекты:

– изониазид: периферическая нейропатия (профилактика – пиридоксин/витамин B6);

– этамбутол: ретробульбарный неврит (изменения остроты зрения или цветового зрения, редко при двухмесячном курсе лечения ТБ);

– пиразинамид: артралгии (редко приводит к отмене препарата).

Лекарственные взаимодействия рифампицина: рифампицин является индуктором многих печеночных ферментов и может снижать эффективность многих других лекарств, включая препараты для лечения ВИЧ. Следует учитывать взаимодействия с антиретровирусными препаратами (АРВП).

Лекарственно-устойчивый туберкулез. Следует подозревать лекарственно-устойчивый ТБ у лиц, контактировавших с больными лекарственно-устойчивым ТБ, и у лиц с анамнезом лечения ТБ (особенно при низкой приверженности лечению).

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ-ТБ/MDR-TB): устойчивость к изониазиду и рифампицину. Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ-ТБ/XDR-TB): МЛУ-ТБ плюс устойчивость к фторхинолонам и как минимум одному из инъекционных препаратов второго ряда.

Основные принципы лечения лекарственно-устойчивого ТБ: использовать множественные препараты, к которым чувствителен изолят. Не добавлять только один препарат к неэффективной схеме лечения.

Бедаквилин (сиртуро): новый препарат с уникальным механизмом действия (ингибитор АТФ-синтазы микобактерий). Одобрен FDA для лечения легочного лекарственно-устойчивого ТБ, когда эффективную схему иначе обеспечить невозможно. Важные побочные эффекты: удлинение интервала QT (требуется ЭКГ до начала лечения и периодически во время лечения). Имеет очень длительный период полувыведения (около 4 месяцев).

Туберкулез и ВИЧ-инфекция. ТБ и ВИЧ являются синдемией с двунаправленным взаимодействием: ВИЧ повышает риск прогрессирования ЛТБИ в активный ТБО, снижение CD4-лимфоцитов влияет на тяжесть и клинические проявления ТБ. ТБ может повышать вирусную нагрузку ВИЧ и ускорять прогрессирование ВИЧ.

Клинические проявления ТБ у лиц с выраженным иммунодефицитом могут быть атипичными (отсутствие кавитации в легких, рентгенограмма может напоминать бактериальную пневмонию). При прогрессирующем иммунодефиците повышается риск внелегочного и диссеминированного ТБ, а также туберкулеза ЦНС.

У лиц с легочным ТБ и выраженным иммунодефицитом рентгенограмма грудной клетки может быть отрицательной (требуется КТ).

Ведение коинфекции ТБ/ВИЧ. Несмотря на лекарственные взаимодействия, рекомендуется схема лечения ТБ на основе рифамицина. Следует корректировать дозы АРВП для минимизации взаимодействий.

Ингибиторы интегразы (долутегравир) могут применяться с рифампицином при увеличении дозы. Следует избегать комбинации рифампицина с тенофовиром алафенамидом (TAF), ингибиторами протеазы. Рифабутин является более слабым индуктором ферментов, чем рифампицин, и может использоваться с некоторыми АРВП с коррекцией дозы.

Сроки начала антиретровирусной терапии (АРТ) у ВИЧ-инфицированных с ТБ. Основываются на результатах рандомизированных контролируемых исследований. У лиц с CD4 < 50 клеток/мкл АРТ следует начинать в течение первых двух недель после начала лечения ТБ. У лиц с CD4 > 50 клеток/мкл АРТ следует начинать в течение 8-12 недель после начала лечения ТБ. У беременных женщин АРТ следует начинать как можно раньше.

Следует соблюдать осторожность при начале АРТ у лиц с туберкулезным менингитом из-за высокого риска развития синдрома восстановления иммунитета (СВИС/IRIS) и осложнений со стороны ЦНС.

Синдром восстановления иммунитета (СВИС/IRIS) при коинфекции ТБ/ВИЧ.

Два типа СВИ: парадоксальное ухудшение ранее леченого ТБ после начала АРТ и манифестация недиагностированного ТБ после начала АРТ. Типичное начало: 2 недели – 2 месяца после начала АРТ.

Факторы риска: низкий уровень CD4 перед АРТ, высокая вирусная нагрузка, тяжелый ТБ, короткий интервал между началом лечения ТБ и АРТ. Клинические проявления могут быть различными.

Основные принципы ведения СВИС. Продолжать лечение ТБ и АРТ, если нет подозрения на прямую токсичность препаратов. Незамедлительно купировать осложнения, связанные с объемными образованиями (ЦНС, обструктивная гидроцефалия), с использованием кортикостероидов. Следует учитывать другие диагнозы (неправильный диагноз ТБ, злокачественные новообразования, другие оппортунистические инфекции, лекарственная устойчивость).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются первой линией лечения большинства легких форм СВИС. При жизнеугрожающих проявлениях могут использоваться кортикостероиды (минимальная продолжительность – 2 недели, при менингите – до 8-10 недель).

Туберкулез у реципиентов трансплантата. Иммуносупрессия после трансплантации повышает риск развития активного ТБ при наличии инфекции M. tuberculosis. Возможны атипичные проявления, приводящие к поздней диагностике и увеличению заболеваемости и смертности. Иногда возможна передача ТБ от донора.

Существуют лекарственные взаимодействия рифампицина с ингибиторами кальциневрина, ингибиторами mTOR и кортикостероидами.

Рекомендуется использовать рифабутин вместо рифампицина и контролировать клиническое состояние и уровни лекарств.

Туберкулез у лиц, получающих ингибиторы ФНО-альфа. Ингибиторы ФНО и ИЛ-12/ИЛ-23 являются сильными факторами риска развития активного ТБ у инфицированных лиц. Возможны атипичные проявления и поздняя диагностика.

Полностью человеческие моноклональные антитела (например, инфликсимаб) обладают более сильным эффектом, чем, например, этанерцепт. Рекомендуется проводить тестирование на ТБ-инфекцию (TST или IGRA) до начала терапии ингибиторами ФНО-альфа.

При выявлении ЛТБИ необходимо исключить активный ТБ и начать лечение ЛТБИ до начала терапии ингибиторами ФНО-альфа.

Оптимальная продолжительность задержки между началом лечения ЛТБИ и началом терапии ингибиторами ФНО-альфа зависит от пациента и ситуации (обычно 2-8 недель лечения ЛТБИ).

Выявление туберкулезной инфекции. По-прежнему используются туберкулиновая проба (TST) и анализы высвобождения интерферона-гамма (IGRA).

Туберкулиновая проба (TST): Вводится внутрикожно смесь антигенов. Возможны ложноположительные результаты (сенсибилизация нетуберкулезными микобактериями, вакцинация БЦЖ). Пороговые значения для интерпретации зависят от вероятности контакта с ТБ и риска прогрессирования в активную болезнь. При диагностике активного ТБ является вспомогательным методом и не позволяет отличить ЛТБИ от активного ТБ.

Бустер-эффект: усиление реакции на повторную TST через некоторое время из-за восстановления угасающего клеточно-опосредованного иммунитета. Важно учитывать при серийном тестировании (например, в домах престарелых). Для исключения бустер-эффекта при первом тестировании рекомендуется двухступенчатая TST (вторая проба ставится через 1-3 недели после первой отрицательной).

Анализы высвобождения интерферона-гамма (IGRA): в тестах in vitro используются два (или три) антигена, относительно специфичных для M. Tuberculosis. Важно: эти антигены отсутствуют в БЦЖ, поэтому вакцинация БЦЖ не вызывает ложноположительных результатов IGRA. Возможны перекрестные реакции с M.kansasii, M. marinum, M. szulgai, приводящие к ложноположительным результатам.

Кровяные тесты: Чувствительность примерно сопоставима с TST, но специфичность выше (за счет отсутствия перекрестной реакции с БЦЖ). Клиническая интерпретация может быть сложной (ложноположительные результаты).

Лечение латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ). Современные рекомендации отдают предпочтение более коротким схемам лечения, включающим рифамицины:

– 12 доз изониазида (INH) и рифапентина (RPT) один раз в неделю (предпочтительная схема);

– 4 месяца рифампицина (R) ежедневно (предпочтительная схема);

– 3 месяца изониазида (INH) и рифампицина (R) ежедневно (предпочтительная схема);

– 6 или 9 месяцев изониазида (INH) ежедневно (альтернативная схема из-за большей продолжительности, риска низкой приверженности и гепатотоксичности).

Рифампицин является сильным индуктором ферментов. Рифапентин при ежедневном приеме обладает аналогичным эффектом, но при еженедельном приеме (в схеме 3HP) – менее выраженным.

Вакцина БЦЖ (BCG). Аттенуированная живая вакцина, полученная из Mycobacterium bovis.

Два основных показания:

– вакцинация новорожденных для профилактики тяжелых форм туберкулеза у детей раннего возраста;

– иммунотерапия рака мочевого пузыря (внутрипузырное введение).

Вакцинация БЦЖ у взрослых не оказывает или оказывает очень незначительное влияние на заболеваемость туберкулезом.

Осложнения вакцинации БЦЖ: регионарный лимфаденит (обычно не требует лечения), редко – диссеминированные или тяжелые инфекции у иммунокомпрометированных детей (требуют лечения). Осложнения внутрипузырного введения БЦЖ могут быть местными (гранулематозный простатит, цистит и др.) или системными (диссеминированная болезнь, сепсис), риск повышается при травматической катетеризации катетером Фолея.

Важно: M. bovis (БЦЖ) обладает природной устойчивостью к пиразинамиду. При выявлении монорезистентности к пиразинамиду следует заподозрить БЦЖ-ассоциированную инфекцию. Лечение БЦЖ-ассоциированной инфекции: рифампицин, изониазид и этамбутол.